โรค SCA7 คืออะไร? ทำไมนักวิทยาศาสตร์อาจเป็นหนึ่งในขั้นตอนที่ใกล้ชิดเพื่อการรักษา

การบำบัดแบบผู้ออกแบบเป็นการบำบัดที่ปรับให้เหมาะกับโรคเฉพาะและไม่มีความจำเป็นสำหรับการรักษาแบบใหม่มากกว่าในกลุ่มของความผิดปกติของระบบประสาทหรือที่เรียกว่า "โรคเกี่ยวกับระบบประสาท"

โรคเหล่านี้ส่วนใหญ่เป็นโรคที่พบได้ทั่วไปและเป็นที่รู้จักกันดีเช่นโรคอัลไซเมอร์หรือโรคพาร์กินสัน อย่างไรก็ตามบางรายมีความผิดปกติทางพันธุกรรมที่หายากมากซึ่งเป็นผลมาจากยีนที่บกพร่อง ในทุกโรคเหล่านี้โปรตีนกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการเสื่อมสภาพและการตายของเซลล์ประสาทผิด หนึ่งในกลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิภาพคือการป้องกันไม่ให้มีการโกงโปรตีน

Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) เป็นโรคหนึ่งที่เส้นประสาทในส่วนต่าง ๆ ของสมองรวมถึงดวงตาเสื่อมซึ่งนำไปสู่การตาบอดและลำบากในการเดินการพูดและการทรงตัว SCA7 ได้รับการสืบทอดอย่างเด่นชัด - ซึ่งหมายความว่าคุณเพียงแค่ต้องการสำเนาที่ไม่ดีของการกลายพันธุ์เพื่อทำให้เกิดโรค โรคนี้เกิดขึ้นเมื่อส่วนสั้น ๆ ของ DNA ที่เข้ารหัสยีน ataxin-7 ซ้ำอย่างผิด ๆ เช่นคำที่พิมพ์ในหนังสือสองหรือสามครั้ง ในกรณีนี้หน่วยเคมีสามลำดับของลำดับดีเอ็นเอ - C-A-G - ซ้ำแล้วซ้ำอีก

ฉันรู้สึกทึ่งกับโรคที่เกิดจาก DNA เหล่านี้เกิดขึ้นซ้ำในปี 1991 เมื่อในฐานะ M.D.-Ph.D. นักเรียนฉันค้นพบการกลายพันธุ์ซ้ำครั้งแรกของ CAG ที่รับผิดชอบต่อโรคของมนุษย์ที่เรียกว่า X-linked กระดูกสันหลังและกล้ามเนื้อลีบของ bulbar ซึ่งเป็นความผิดปกติของกล้ามเนื้อประสาทและกล้ามเนื้อหายากที่มีผลต่อผู้ชายเพียงคนเดียวทำให้พวกเขาอ่อนแอ ฉันตัดสินใจที่จะเป็นนักประสาทวิทยาซึ่งเป็นนักพันธุศาสตร์ที่เชี่ยวชาญในโรคทางระบบประสาทที่สืบทอดมาเพื่อมุ่งเน้นไปที่ความผิดปกติเหล่านี้

ในกระดาษเมื่อเร็ว ๆ นี้เพื่อนร่วมงานของฉันและฉันอธิบายวิธีการที่ยับยั้งการผลิตโปรตีนกลายพันธุ์เพื่อยับยั้งการลุกลามของระบบประสาทในดวงตา เราหวังว่ากลยุทธ์นี้จะสามารถนำไปใช้ในวงกว้างเพื่อหยุดโรค neurodegenerative ที่ก้าวหน้า

DNA ทำซ้ำทำให้เกิดโรคได้อย่างไร

ผู้ป่วยที่มี SCA7 จะมีจำนวน CAG ซ้ำอย่างน้อย 37 ครั้งในหนึ่งในยีน ataxin-7 ของพวกเขา เนื่องจาก SCA7 เป็นโรคทางพันธุกรรมที่สืบทอดมาอย่างเด่นชัดเด็กแต่ละคนของผู้ป่วย SCA7 ที่ได้รับผลกระทบมีโอกาส 50 เปอร์เซ็นต์ที่จะได้รับยีนกลายพันธุ์และพัฒนาความผิดปกติ

โปรตีน ataxin-7 เป็นส่วนหนึ่งของคอลเลกชันขนาดใหญ่ของโปรตีนที่คัดลอก DNA ของยีนไปสู่ ​​RNA ของผู้ส่งสาร เมื่อลำดับ CAG ขยายเกิน 37 ครั้งซ้ำมันจะทำให้เกิดโรคเพราะทำให้โปรตีน ataxin-7“ ผิด” โปรตีนที่ผิดรูปกลายพันธุ์นี้แล้วสะสมในเซลล์ประสาทในสมองและตาทำลายพวกมัน บังเอิญการสะสมของโปรตีนที่ผิดพลาดใน SCA7 เป็นปัญหาโมเลกุลชนิดเดียวกับที่เกิดขึ้นในโรคอัลไซเมอร์และโรคพาร์คินสันที่ซึ่งโปรตีนที่ถูกพับผิดแม้ว่าโปรตีนต่าง ๆ จะสะสมอยู่ในสมองของผู้ป่วย

ผู้ป่วย SCA7 ต้องทุกข์ทรมานจากการตีบตันเมื่อเป็นโรค นอกเหนือจากการเสื่อมของเซลล์ประสาทในสมองและสมองซึ่งทำให้ผู้ป่วย SCA7 มีการพัฒนา ataxia - การสูญเสียความสามารถในการดำเนินการเคลื่อนไหวร่วมกันเช่นการเดินและการพูดคุย - มันยังทำให้พวกเขาตาบอด

ไม่มียาที่จะรักษา SCA7 ในขณะนี้และโรคยังไม่หยุดยั้งดังนั้นผู้ป่วยต้องทนทุกข์ทรมานจากโรคนี้เป็นเวลา 10 ถึง 25 ปีหลังจากเริ่มมีอาการขึ้นอยู่กับความรุนแรงของโรค SCA7 สามารถกระตุ้นให้เกิดอาการได้ทุกเพศทุกวัยโดยมีผู้ป่วยจำนวนมากที่แสดงตัวเป็นผู้ใหญ่วัยรุ่นหรือแม้แต่เด็ก

ห้องปฏิบัติการวิจัยของฉันและกลุ่มวิจัยอื่นพยายามพัฒนาวิธีการรักษาสำหรับ SCA7 เนื่องจากเงื่อนไขเป็นผลมาจากการสะสมของโปรตีนที่ก่อให้เกิดโรคพิษเราจึงให้เหตุผลว่าหนึ่งในกลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิภาพคือการปิดกั้นโปรตีนกลายพันธุ์จากที่เคยทำ

ยาชนิดใหม่

เช่นเดียวกับยีนทั้งหมดในมนุษย์หรือสิ่งมีชีวิตอื่น ๆ DNA ของยีน ataxin-7 โรคต้องถูกคัดลอกลงในโมเลกุลของ Messenger RNA (mRNA) จากนั้น mRNA จะถูกแปลเป็นกรดอะมิโนหนึ่งตัวต่อครั้งเพื่อผลิตโปรตีน ataxin-7

วิธีหนึ่งในการป้องกันโปรตีนจากโรคที่เคยถูกผลิตขึ้นมาคือการทำลาย mRNA ก่อนที่มันจะถูกแปลเป็นโปรตีน นักวิจัยได้ทำงานเกี่ยวกับเทคนิคต่าง ๆ เพื่อทำลาย RNAs มีสองวิธีหลักคือ สิ่งที่เรากำลังใช้ซึ่งพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพต้องอาศัยส่วนสั้น ๆ ของ DNA ที่ถูกสังเคราะห์ในห้องแล็บและรู้จักกันในชื่อ antisense oligonucleotide หรือ ASO

ASO เป็น DNA ที่มีความยาวสั้น ๆ ซึ่งถูกสังเคราะห์ด้วยลำดับที่ตรงกับเป้าหมายของ RNA อย่างสมบูรณ์แบบ ในเซลล์นั้น ASO จะจับกับ mRNA เป้าหมายและสร้างแบบดูเพล็กซ์ซึ่งเป็นโมเลกุลลูกผสม DNA-RNA ซึ่งได้รับการยอมรับว่าเป็นสิ่งแปลกปลอมและอาจถูกทำลายได้ ในสิ่งพิมพ์ล่าสุดของเราเราได้สร้าง ASO ที่ตรงกับ ataxin-7 RNA และทดสอบว่ามันสามารถรักษาการเสื่อมของจอประสาทตาในเมาส์ได้หรือไม่ หนูเหล่านี้ได้รับการออกแบบด้วยการกลายพันธุ์ของยีน SCA7 ของมนุษย์และเป็นที่รู้จักกันในการพัฒนาความเสื่อมของจอประสาทตาและตาบอดไปเช่นเดียวกับคู่ของมนุษย์

เราเลือกที่จะมุ่งเน้นไปที่โรคตาเป็นอันดับแรกเพราะตาสามารถเข้าถึงได้และ ASO สามารถส่งโดยการฉีดเข้าไปในอารมณ์ขันน้ำเลี้ยงซึ่งเป็นสารที่มีลักษณะคล้ายวุ้นที่ก่อตัวเป็นลูกตาจำนวนมาก

การปิดกั้นการตาบอด

ในการศึกษาของเราเราฉีด ataxin-7 ASO เข้าไปในตาข้างหนึ่งและควบคุมแบบสุ่ม ASO เข้าไปในอีกตาหนึ่ง เราพบว่าดวงตาที่ฉีดด้วย ataxin-7 ASO ยังคงความสามารถในการมองเห็นซึ่งแตกต่างจากตาควบคุม เนื่องจากเราไม่สามารถถามเมาส์ได้ว่าการมองเห็นนั้นดีกว่าหรือแย่กว่านั้นเราจึงวัดว่าเซลล์ประสาทจอประสาทตาตอบสนองต่อการกระตุ้นด้วยแสงอย่างไรเพื่อตรวจสอบว่าการมองเห็นดีขึ้นหรือลดลง

ตามที่คาดไว้การมองเห็นที่ดีขึ้นมีความสัมพันธ์กับระดับที่ต่ำกว่าของ ataxin-7 mRNA และการสะสมของโปรตีนที่ผิดพลาดน้อยลง ที่สำคัญเรายังทดสอบว่าการส่งมอบ ASO หลังจากเริ่มมีอาการสูญเสียการมองเห็นจะป้องกันไม่ให้สายตาเสื่อม ผลลัพธ์ของเราแนะนำว่าการรักษาของเราอาจหยุดและอาจทำให้ตาบอดได้

ในขณะที่เราสามารถทำการทดสอบทางพันธุกรรมกับบุคคลที่มีความเสี่ยงในการพัฒนา SCA7 ก่อนที่จะเกิดโรคก็ควรจะเริ่มการบำบัดในผู้ป่วย SCA7 มนุษย์ก่อนที่อาการจะปรากฏขึ้นเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดความเสียหายต่อดวงตา นอกจากนี้ความสำเร็จในการรักษาโรคตา SCA7 แสดงให้เห็นว่าการใช้วิธี ASO เดียวกันในการรักษาความเสื่อมของสมอง SCA7 อาจได้ผลเช่นกัน

ในขณะที่การรักษาที่เราพัฒนานั้น จำกัด เฉพาะผู้ป่วย SCA7 แต่แนวคิดของการใช้ ASO ในการกำหนดเป้าหมายของ RNA ที่ผลิตโปรตีนที่ผิดประเภทในโรคทางระบบประสาททั่วๆไปนั้นกำลังดำเนินอยู่ในห้องทดลองทั่วโลกโดยหวังว่าผู้ป่วยโรคฮันติงตัน ซึ่งเป็นที่รู้จักกันว่าเป็นโรคของ Lou Gehrig

เมื่อพิจารณาถึงความสำเร็จในการรักษาด้วยวิธี ASO (Spinraza) สำหรับการรักษาอาการกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังตีบในวัยเด็กเราคาดหวังว่าเราจะสามารถทำการทดลองทางคลินิกในผู้ป่วย SCA7 ได้เมื่อยา ataxin-7 ASO ของมนุษย์สมบูรณ์แบบ ปลอดภัย.

การปรากฎตัวของ ASO และการรักษาที่เกี่ยวข้องชี้ให้เห็นว่าการวิจัยทางการแพทย์อาจสร้างวิธีการรักษาใหม่ที่ทรงพลังสำหรับโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อมภายในทศวรรษหรือสองทศวรรษถัดไป ตามการคาดการณ์คาดการณ์ว่ากว่า 20 ล้านคนจะประสบกับโรคดังกล่าวในสหรัฐอเมริกาเพียงลำพังภายในปี 2593 ความพยายามเหล่านี้จึงเป็นสิ่งจำเป็นอย่างยิ่ง

บทความนี้ถูกตีพิมพ์ครั้งแรกใน The Conversation โดย Albert La Spada อ่านบทความต้นฉบับที่นี่