มีปัญหาใหญ่กับโครงงานจีโนมมนุษย์

โครงการจีโนมมนุษย์ซึ่งเริ่มขึ้นในทศวรรษ 1990 คือ Homo sapiens ความพยายามที่ประสบความสำเร็จในการทำแผนที่ DNA ทั้งหมดของสายพันธุ์ของเรา มันผลิตจีโนมอ้างอิงของมนุษย์ซึ่งเป็นคอลเล็กชั่นดีเอ็นเอของมนุษย์ที่มีความประณีตซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการวิจัยทางพันธุศาสตร์และบริการทดสอบพันธุกรรมทั่วโลก สิ่งสำคัญอย่างที่มันเคยเป็นชุมชนวิทยาศาสตร์นักวิจัยสองคนที่มหาวิทยาลัยจอห์นฮอปกิ้นส์ได้ค้นพบว่าจีโนมอ้างอิงหายไปหนึ่งหรือสองชิ้น - ดีมีฐานดีเอ็นเอ 296,485,284 คู่แน่นอน

จีโนมอ้างอิงเป็นแผนที่สำคัญของวัสดุพันธุกรรมของมนุษย์ที่ใช้เป็นพื้นฐานสำหรับการเปรียบเทียบ เมื่อเราจัดลำดับ DNA ของเราเองเพื่อทำความเข้าใจกับสุขภาพประวัติครอบครัวและความเสี่ยงต่อโรคในอนาคตเราสับลำดับเป็นชิ้นเล็ก ๆ จำนวนมากและเปรียบเทียบเหยียดของมันกับจีโนมอ้างอิงโดยมองหาพื้นที่ที่เราแตกต่างกัน ปัญหาพื้นฐานของเรื่องนี้นักวิทยาศาสตร์เขียนในรายงานล่าสุด พันธุศาสตร์ธรรมชาติ นั่นคือจีโนมการอ้างอิงขึ้นอยู่กับคนคนเดียวเป็นส่วนใหญ่ เมื่อพิจารณาถึงความแตกต่างทางพันธุกรรมจำนวนมากในหมู่คน 7.7 พันล้านคนที่ยังมีชีวิตอยู่ทุกวันนี้มันก็ไม่เหมาะ

ศาสตราจารย์ด้านวิทยาการคอมพิวเตอร์และชีวสถิติสตีเวนซาลซ์เบิร์กปริญญาเอกและราเชลเชอร์แมนปริญญาเอก ทำให้เป็นกรณีที่จีโนมอ้างอิงเดี่ยวนี้ไม่ได้จับความหลากหลายของพันธุศาสตร์มนุษย์ ประชากรบางคนเพิ่มแตกต่างกัน มากเกินไป จากจีโนมอ้างอิงนี้ เพื่อให้เป็นกรณีของพวกเขาพวกเขาอ้างถึงจีโนมของ 910 คนจากยี่สิบประเทศที่แตกต่างกันทั้งหมดเชื้อสายแอฟริกัน

ใน DNA ของบุคคลเหล่านี้ทีมพบ DNA ทั่วไป 300 ล้านชิ้นที่ไม่มีอยู่ในจีโนม "อ้างอิง" ของเรา หากเราเพิกเฉยต่อเนื้อหาที่มีอยู่นี้ซาลซ์เบิร์กกล่าวเราจะพลาดข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับสุขภาพและประวัติศาสตร์ของประชากรบางกลุ่มอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ พวกเขาก็เป็นมนุษย์ด้วยเช่นกันดังนั้นพวกเขาจึงไม่ควรแสดงในจีโนมอ้างอิง“ มนุษย์”

“ ภูมิภาคเหล่านี้ไม่สามารถมองเห็นได้โดยชุมชนพันธุศาสตร์จนกว่าเราจะมีจีโนมอ้างอิงซึ่งรวมถึงภูมิภาคเหล่านั้นด้วย” Salzberg กล่าว ผกผัน

ปัญหาเกี่ยวกับจีโนมอ้างอิง

ในช่วงหลายปีที่ผ่านมาเราได้ทำการเปลี่ยนแปลงจีโนมอ้างอิงอย่างต่อเนื่อง แต่จากการวิเคราะห์ล่าสุดระบุว่าเกือบ เจ็ดสิบเปอร์เซ็นต์ เนื้อหาของมันถูกรวบรวมจากบุคคลแอฟริกัน - อเมริกันคนเดียวซึ่งถูกเรียกว่า RPCI-11 เท่านั้นซาลซ์บูร์กอธิบาย

นั่นหมายความว่าเมื่อนักวิทยาศาสตร์ทำการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมเพื่อระบุความแตกต่างระหว่างประชากรหลากหลายจากทั่วโลกส่วนใหญ่พวกเขาเปรียบเทียบจีโนมเหล่านั้นกับสารพันธุกรรมจากคนส่วนใหญ่คนเดียว สิ่งนี้ทำให้เราไม่สนใจวัสดุที่อาจแตกต่างจากการอ้างอิงนี้บ่อยเกินไปเชอร์แมนกล่าว เธอเรียกพวกเขาว่า“ ชิ้นส่วนที่หายไป”

“ เมื่อคุณเรียงลำดับสิ่งต่าง ๆ จะมีชิ้นส่วนที่ไม่เข้าแถวเลยเพราะพวกมันแตกต่างกันมากเกินกว่าที่จะจับคู่สิ่งต่าง ๆ จากจีโนมอ้างอิง” เชอร์แมนกล่าว “ จากนั้นคุณเพิกเฉยทุกสิ่งที่ไม่ตรงกับสิ่งที่ไม่เกี่ยวข้องหรือไม่คุ้มค่ากับการดูเมื่อบางทีสิ่งเหล่านี้อาจเป็นชิ้นส่วนที่น่าสนใจที่สุดเพราะสิ่งเหล่านี้แตกต่างจากจีโนมอ้างอิง”

ในการศึกษาเชอร์แมนและซาลซ์เบิร์กหยิบชิ้นวัสดุขนาดใหญ่“ แตกต่าง” นี้ (ยาวประมาณ 1,000 คู่เบส) และพยายามตรวจสอบว่าพวกมันเป็นตัวแทนของข้อผิดพลาดในการเรียงลำดับโดยบังเอิญหรือไม่หรือเก็บข้อมูลที่เป็นประโยชน์เกี่ยวกับ DNA มนุษย์

ทีมได้ข้อสรุปว่า DNA“ ใหม่” นี้มีคุณภาพสูงพอที่จะรับประกันการผ่านรอบที่สองแม้ว่าพวกเขาจะไม่รู้ว่าความสำคัญของมันต่อร่างกายมนุษย์อาจเป็นเพียงแค่ยัง

ผลที่ตามมาคืออะไร?

จนถึงตอนนี้เชอร์แมนกล่าวว่าเราไม่รู้จริง ๆ ว่าเราขาดอะไรไปจากการเพิกเฉย DNA ที่ไม่ได้แสดงในจีโนมอ้างอิง แต่ใครจะรู้ว่าสิ่งที่เราอาจพบว่ามีถ้าเราดู

Salzberg แนะนำให้เรานึกภาพประชากรสมมติที่มีโครโมโซมพิเศษ - 24 แทนที่จะเป็น 23 ตามปกติในแต่ละเซลล์ ไม่มีสิ่งใดในโครโมโซมพิเศษจากประชากรนี้ที่จะเข้าแถวกับจีโนมอ้างอิง บางทีเธออาจจะพูดว่าที่ไหนสักแห่งในโครโมโซมที่ซ่อนอยู่นั่นคือเหตุผลที่ว่าประชากรสมมติมีแนวโน้มที่จะพัฒนาเป็นโรคบางชนิดและทำไมส่วนที่เหลือของโลกไม่ได้ทำ แต่เนื่องจากเราไม่มีข้อมูลอ้างอิงที่ถูกต้องเพื่อเปรียบเทียบเราจึงไม่มีทางรู้ได้เลยว่ามี

โฆษณาต้นฉบับที่นำมาบริจาคให้กับโครงการจีโนมมนุษย์ (Buffalo News, 3/23/1997), h / t Pieter de Jong, ผู้วางโฆษณา pic.twitter.com/gNB7mMv3Yu

- Jay Shendure (@JShendure) 28 ตุลาคม 2017

“ หากในบางครั้งมีการกลายพันธุ์ของโครโมโซมที่ทำให้เกิดปัญหาคุณจะไม่สามารถศึกษาสิ่งเหล่านั้นได้” Salzberg กล่าว “ คุณจะไม่สามารถสังเกตเห็นพวกเขาหากคุณพึ่งจีโนมอ้างอิงนี้โดยเฉพาะ”

ให้ชัดเจน: การวิจัยนี้ไม่ได้ให้หลักฐานสำหรับโครโมโซมที่ยังไม่ได้ค้นพบ แต่มันแนะนำว่าเราอาจจะพลาดไปมากเมื่อเราใช้จีโนมอ้างอิงเดี่ยวจากบุคคลบางคนที่เรียกว่า RPCI-11 เป็นพื้นฐานสำหรับการวิเคราะห์ทั้งหมดของเราเกี่ยวกับ DNA ของสปีชีส์ทั้งหมดของเรา

เราจะแก้ไขได้อย่างไร

แทนที่จะพยายามจีโนมอ้างอิงสากลเดี่ยวทีมระบุเราควรมี พวง ของจีโนมอ้างอิง - อาจจะเป็นหนึ่งสำหรับประชากรที่น่าสนใจในแต่ละ

“ สิ่งที่เราสนับสนุนในการค้นพบนี้คือเราต้องสร้างจีโนมอ้างอิงสำหรับประชากรแต่ละคนจริงๆ” เชอร์แมนกล่าว “ หากมี DNA จำนวนมากที่ขาดหายไปจากการอ้างอิงในประชากรนี้โมเดลจำเป็นต้องเปลี่ยน”

บางประเทศได้ดำเนินการตามความพยายามอย่างน้อยที่สุดเพื่อสร้างจีโนมอ้างอิงของตนเอง ตัวอย่างเช่นเดนมาร์กกำลังรวบรวมสารพันธุกรรมจาก 150 เดนส์ในความพยายามที่จะสร้างจีโนมอ้างอิง "เดนมาร์ก" อย่างแท้จริง กระดาษ 2016 ใน ธรรมชาติ อธิบายถึงความพยายามในการรวบรวมการอ้างอิงสำหรับบุคคลเกาหลีแม้ว่าบทความนั้นจะอธิบายการวิจัยที่ดำเนินการกับบุคคลคนเดียวเท่านั้น แต่โครงการอื่น ๆ เช่น 1,000 โครงการจีโนมก็พยายามที่จะเริ่มกระบวนการนี้ แต่ก็เป็นงานที่ต้องทำมากมายในการสร้างเอกสารอ้างอิงที่ขัดเกลาเหมือนกับเวอร์ชันปัจจุบันที่เรียกว่า GRCh38

“ คุณต้องทำมากกว่าเพียงแค่ไปและจัดลำดับบุคคลอื่นจากประชากรอื่นเพื่อสร้างจีโนมอ้างอิง” เขากล่าวเสริม “ คุณต้องทำมากกว่านี้อีกหน่อย”

ไม่ใช่ว่านักวิจัยไม่ทราบว่าเราต้องการจีโนมอ้างอิงเพิ่มเติม Salzberg แค่หวังว่าจะมีพวกเขาเพิ่มขึ้นในตอนนี้และอย่างน้อยพวกเขาก็จะถูกนำมาใช้อย่างกว้างขวางในฐานะจีโนมอ้างอิงมาตรฐาน กระดาษไม่วายที่ความพยายามเหล่านี้ไม่ได้รับสถานะและอิทธิพลเหมือน GRCh38 - ซึ่งเป็นเป้าหมายของโครงการเดนมาร์ก

ในอนาคตข้างหน้าเชอร์แมนและซาลซ์เบิร์กกำลังดำเนินโครงการนี้ด้วยตนเองเพื่อสร้างจีโนมอ้างอิงเพิ่มเติมหลายแห่งซึ่งพวกเขาหวังว่าจะเปิดตัวในหนึ่งถึงสองปี พวกเขากำลังมองหาที่จะเริ่มสร้างห้องสมุดของจีโนมอ้างอิงเพื่อช่วยให้ผู้คนได้รับข้อมูลเชิงลึกมากขึ้นจากวัสดุทางพันธุกรรมของพวกเขาไม่ว่าจะ "แตกต่าง" มันเป็นอย่างไร

“ สิ่งที่เราต้องการจริงๆคือจีโนมอ้างอิงหลายร้อยตัว” เขากล่าวเสริม “ นั่นจะเกิดขึ้นหนึ่งวัน”