ความอยากโคเคนสามารถถูกบล็อกได้อย่างไรด้วยการปลูกถ่ายผิวหนังดัดแปลงพันธุกรรม

การเสพติดยาเสพติดไม่ว่าจะเป็นแอลกอฮอล์ยาสูบ opioids หรือยาผิดกฎหมายเช่นโคเคนเป็นโรคเรื้อรังที่ทำให้พฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดเป็นเรื่องยากที่จะควบคุมไม่ได้แม้ว่าพวกเขาจะรู้ตัวว่าเป็นอันตราย ผลกระทบร้ายแรง

การใช้ระยะยาวเปลี่ยนโครงสร้างของบริเวณสมองที่เชื่อมโยงกับการตัดสินความเครียดการตัดสินใจและพฤติกรรมทำให้ยากขึ้นที่จะเพิกเฉยต่อความอยากยา

ฉันเป็นนักวิจัยหลังปริญญาเอกในห้องปฏิบัติการของ Ming Xu ที่มหาวิทยาลัยชิคาโกซึ่งเราศึกษาการเสพติดโดยมีเป้าหมายในการค้นหาวิธีรักษาที่มีประสิทธิภาพ ในกระดาษค่ะ วิศวกรรมชีวการแพทย์ธรรมชาติ เราอธิบายวิธีการใหม่ที่เราพัฒนาและทดสอบซึ่งบล็อกการค้นหาโคเคนในหนูและปกป้องพวกเขาจากปริมาณสูงที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต

ยีนบำบัดสามารถหยุดการเสพติดได้อย่างไร

มีอยู่ในตับและเลือดของมนุษย์เป็นเอนไซม์ธรรมชาติที่ชื่อว่า butyrylcholinesterase ซึ่งเราย่อว่า BChE หนึ่งในหน้าที่ของเอนไซม์นี้คือการสลายหรือเผาผลาญโคเคนให้เป็นองค์ประกอบที่ไม่ใช้งานและไม่เป็นอันตราย ในความเป็นจริงยังมีมนุษย์กลายพันธุ์ BChE (hBChE) ซึ่งถูกดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อเร่งการเผาผลาญโคเคนอย่างมาก เอ็นไซม์ซูเปอร์กลายพันธุ์นี้คาดว่าจะเป็นการบำบัดเพื่อรักษาอาการติดยาเสพติดโคเคน อย่างไรก็ตามการส่งมอบเอ็นไซม์ที่ใช้งานให้กับผู้ติดยาโดยการฉีดและทำให้เอ็นไซม์นี้ทำงานในสัตว์ที่มีชีวิตเป็นสิ่งที่ท้าทาย

ดังนั้นแทนที่จะให้เอนไซม์กับสัตว์เราจึงตัดสินใจสร้างสเต็มเซลล์ผิวที่มียีนสำหรับเอนไซม์ BChE วิธีนี้เซลล์ผิวหนังจะสามารถผลิตเอนไซม์ด้วยตัวเองและให้สัตว์

ในการศึกษาของเราก่อนอื่นเราใช้เทคนิคการแก้ไขยีน CRISPR เพื่อแก้ไขเซลล์ต้นกำเนิดผิวหนังของเมาส์และรวมยีน hBChE เซลล์ผิวที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมเหล่านี้ผลิตโปรตีน hBChE ในระดับสูงและสม่ำเสมอซึ่งพวกเขาหลั่งออกมา จากนั้นเราก็สร้างเซลล์ต้นกำเนิดที่ได้รับการดัดแปลงเหล่านี้ขึ้นในห้องแล็บและสร้างเนื้อเยื่อผิวหนังที่แบนราบซึ่งใช้เวลาไม่กี่วันในการเติบโต

เมื่อผิวหนังที่แล็บแลบเสร็จแล้วเราปลูกมันลงในสัตว์เลี้ยงที่เซลล์ปล่อย hBChE จำนวนมากออกสู่เลือดนานกว่า 10 สัปดาห์

ด้วยการปลูกถ่ายผิวหนังดัดแปลงพันธุกรรมปล่อย hBChE เข้าสู่กระแสเลือดของหนูโฮสต์เราตั้งสมมติฐานว่าหากเมาส์บริโภคโคเคนเอนไซม์จะสับยาอย่างรวดเร็วก่อนที่มันจะกระตุ้นการตอบสนองที่น่ายินดีในสมอง

ดูเพิ่มเติม: ติดยาเสพติดโคเคนสามารถเอาชนะโดยธรรมชาติสูงโดยสิ้นเชิง

“ สร้างภูมิคุ้มกัน” ต่อต้านโคเคน

โคเคนทำงานโดยการเพิ่มระดับโดปามีนในสมองส่งผลให้เกิดความรู้สึกของรางวัลและความรู้สึกสบายซึ่งก่อให้เกิดความอยากยามากขึ้น

สัตว์ที่ได้รับการปลูกถ่ายผิวหนังมีความสามารถในการล้างโคเคนในปริมาณที่ฉีดได้เร็วกว่าสัตว์ควบคุม สมองของพวกเขายังมีโดปามีนในระดับต่ำ

ยิ่งไปกว่านั้นการปลูกถ่ายผิวหนังของเซลล์ที่ผลิต hBChE สามารถลดอัตราการเสียชีวิตจากการเกินขนาดจาก 50 เปอร์เซ็นต์เป็นศูนย์ได้อย่างมีประสิทธิภาพเมื่อสัตว์ถูกฉีดโคเคนปริมาณโคเคนที่สูงและอาจถึงตายได้ เมื่อสัตว์ได้รับยาที่ร้ายแรงสัตว์ควบคุมทั้งหมดตายในขณะที่ไม่มีสัตว์ที่ได้รับการออกแบบทางผิวหนังเสียชีวิต มันเหมือนกับว่าเอนไซม์ที่ผลิตโดยการรับสินบนของผิวหนังทำให้ภูมิคุ้มกันหนูกับยาเกินขนาดโคเคน

จากนั้นเราประเมินว่าเซลล์ที่ผลิต hBChE สามารถป้องกันการพัฒนาของการแสวงหาโคเคนหรือไม่ เราใช้หนูที่ได้รับการฝึกฝนให้เปิดเผยความชอบโคเคนโดยใช้เวลามากขึ้นในสภาพแวดล้อมที่อุดมด้วยโคเคน ภายใต้ปริมาณและขั้นตอนการฝึกอบรมที่เหมือนกันสัตว์ปกติได้รับความนิยมโคเคนในขณะที่สัตว์เลี้ยงที่มีการปลูกถ่ายผิวหนังไม่แสดงความพึงพอใจดังกล่าวแสดงให้เห็นการรับสินบนผิวของเซลล์ hBChE- ปิดกั้นผลรางวัลโคเคน ในทำนองเดียวกัน hBChE ที่ได้จากผิวหนังอย่างมีประสิทธิภาพและขัดขวางการกำเริบของการหาโคเคนโดยเฉพาะหลังจากการถอนออก 25 วัน

เพื่อทดสอบว่าวิธีการบำบัดด้วยยีนนี้จะใช้งานได้ในมนุษย์หรือไม่เราได้เพิ่มเนื้อเยื่อที่คล้ายกับผิวหนังของมนุษย์จากเซลล์ต้นกำเนิดผิวหนังขั้นต้นที่ CRISPR ได้รับการแก้ไขทางพันธุกรรมเพื่อให้สามารถผลิต hBChE ได้

เราได้รับการสนับสนุนให้ดูว่าเซลล์ผิวหนังมนุษย์ที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมนั้นผลิต hBChE จำนวนมากในเซลล์ที่เพาะเลี้ยงในห้องปฏิบัติการและในหนู สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าแนวคิดของการบำบัดด้วยยีนของผิวหนังอาจมีประสิทธิภาพในการรักษาผู้เสพโคเคนและการใช้ยาเกินขนาดในอนาคต

การปรับใช้วิธีนี้สำหรับมนุษย์อาจเป็นวิธีที่มีแนวโน้มในการบล็อกการติดยาเสพติด แต่ก่อนอื่นเราต้องมีหลักฐานเพียงพอว่ามันทำงานได้ดีกับผลข้างเคียงน้อย วิศวกรรมเซลล์ผิวที่มีเอ็นไซม์ที่สลายแอลกอฮอล์และนิโคตินอาจเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพในการควบคุมการติดและการใช้ยาสองชนิดนี้เช่นกัน

บทความนี้ถูกตีพิมพ์ครั้งแรกในการสนทนาโดย Qingyao Kong อ่านบทความต้นฉบับที่นี่